发表期刊：ACSNano IF：171
一作单位：中国科学院长春应用化学研究所

研究背景

缺血性中风是一种导致高死亡率和致残率的神经系统疾病，缺氧或缺血会引起线粒体功能障碍，进而引发一系列的恶性事件，包括氧化损伤、小胶质细胞的激活、炎症反应和神经元的死亡等。由氧化应激和炎症因子所致的血脑屏障（BBB）损伤伴随细胞旁通透性增加，会导致血脑物质交换失控，进而加重中风的危害。缺血性中风造成BBB开放，尽管为药物进入大脑提供了新的机会，但也与试图保护BBB的治疗策略相悖。

多层次的治疗策略

我们研究开发了一种新的多层次治疗方案，旨在针对缺血性中风。该方案通过多重受体介导的细胞摄取来穿透BBB，并利用保护性自噬进行修复，同时调控中风后的微环境。我们开发了一种掺杂铈（Ce）的杨梅素（Myr）低聚物衍生纳米结构，该结构能够通过葡萄糖转运体和铁转运体共同介导的方式穿越BBB。此结构通过激活保护性自噬，调节紧密连接蛋白（TJs）的表达，从而表现出修复BBB的能力。

实验结果

1. PCNPs的合成与表征

我们采用 sol-gel 技术和组装工艺合成了聚乙烯吡咯烷酮（PVP）修饰的Ce-多酚胶体纳米颗粒（PCNPs）。选择具有神经保护作用的多酚化合物Myr作为骨架成分，通过拜耳反应合成Myr低聚物，随后与PVP共组装形成针状纳米结构（PMNPs），并通过螯合组装将Ce离子掺杂其中，获得了具有高稳定性和松散结构的胶体纳米颗粒（PCNPs）。

2. ROS清除特性

氧化应激和炎症反应的失衡可能导致缺血损伤。PCNPs展现出良好的清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的能力，具体表现在其卓越的抗氧化能力和在缺血再灌注（I/R）疾病的潜在治疗应用。PCNPs在抑制线粒体功能障碍和细胞凋亡方面表现出显著保护作用，有效降低了细胞内ROS水平。

3. 抗凋亡作用

我们研究显示，PCNPs能有效保护细胞免受缺血级联反应引发的细胞凋亡。通过增加NRF2及其下游氧化蛋白的表达，PCNPs能够激活NRF2/HO-1通路，降低ROS的生成，抑制氧化应激反应，促进细胞的生存。

4. 自噬激活与BBB的保护

在缺氧/低糖条件下，PCNPs显示出对BBB的保护能力，通过抑制mTOR通路激活自噬反应，逆转BBB的降解，从而修复受损的血脑屏障，增强神经元的存活。此外，PCNPs还通过调节自噬在缺血反应中发挥作用。

5. BBB穿透机制

PCNPs能够与脑内皮细胞（BECs）中过表达的糖转运体相互作用，实现BBB的穿透。通过多条内化途径，PCNPs展现出强大的细胞摄取特点，这为其生物学效应提供了良好的结构基础。

6. 体外抗炎效应

PCNPs能显著促进小胶质细胞向M2型的极化，从而减轻由缺血引起的脑部炎症。通过调节M1与M2表型的平衡，PCNPs有效地恢复了神经功能。

7. 体内治疗效果

PCNPs在中风后能够高效聚集于脑部，Ce掺杂使其具备更强的脑组织穿透能力 , 并且有效减轻神经损伤，降低脑梗死面积。

8. 改善BBB损伤

PCNPs通过抑制TJs的降解，有效减轻了缺血性中风后BBB的损伤，保护了脑血管的完整性。

9. 小胶质细胞极化调控

PCNPs调节小胶质细胞的极化状态，并通过抑制促炎的NF-κB通路，进而改善缺血后的小胶质细胞微环境。

综上所述，PCNPs作为一种创新的治疗策略，展现出了强大的抗炎、抗氧化与修复功能，具有广阔的临床应用前景。借助尊龙凯时的技术支持，我们期待在未来的研究中，将这些成果转化为实际治疗方案，造福更多的缺血性中风患者。